Управление иммунообусловленными токсичностями в онкологии

Сложности диагностики и лечения иммунообусловленных побочных эффектов

Иммунотерапия преобразила лечение множественных типов рака, но иммунообусловленные нежелательные явления (irAE) продолжают вызывать затруднения у онкологов. Доктор Полин Фанчейн из Стэнфордского онкологического института обсуждает актуальные подходы к диагностике и лечению этих токсичностей.

Новые заболевания требуют новых подходов

irAE представляют собой принципиально новые патологические состояния, отличающиеся от классических аутоиммунных заболеваний. Несмотря на внешнее сходство, они требуют значительно более высоких доз стероидов. Например, при болезни Крона или язвенном колите достаточно 40-60 мг преднизолона, тогда как при тяжелом иммунообусловленном колите применяют не менее 1 мг/кг, часто до 2 мг/кг, а в случае угрозы перфорации — пульс-терапию по 1 г.

Синдром тройного M — новая нозология

Одним из наиболее опасных проявлений стал синдром тройного M (triple-M overlap syndrome) — сочетание миокардита, миозита и миастении гравис. Эта комбинация никогда не встречалась как естественное аутоиммунное заболевание до появления ингибиторов контрольных точек. Летальность при тройном M или любом миокардите/миастении составляет около 50%.

В Стэнфорде получены предварительные данные о том, что серийное мониторирование тропонина может улучшить исходы за счет раннего выявления. Однако этот подход остается спорным.

Эволюция терапевтических подходов

Первые пять лет лечения irAE характеризовались использованием высоких доз иммуносупрессоров. Следующее пятилетие принесло понимание необходимости снижения иммуносупрессии для сохранения противоопухолевого ответа. Новые биологические препараты могут обеспечить менее выраженную иммуносупрессию.

Доклинические исследования показывают, что некоторые биологики могут синергично усиливать эффективность иммунотерапии против опухоли, одновременно контролируя irAE. Среди препаратов обсуждаются абатацепт и руксолитиниб.

Предикторы развития irAE

Крупные полногеномные исследования выявили генетические маркеры, но их клиническая значимость ограничена из-за малых размеров эффекта (увеличение риска на 20%). В настоящее время семейный анамнез аутоиммунных заболеваний остается более предсказательным фактором, чем генетические маркеры. Высокое мутационное бремя опухоли также ассоциировано с повышенным риском irAE.

ASPIRE — альянс против иммунотоксичности

Для решения проблем диагностики и лечения irAE создан исследовательский консорциум ASPIRE (Alliance for the Support and Prevention of Immune-Related Events) под руководством докторов Алексы Миары из Университета штата Огайо и Керри Рейнольдс из Массачусетской больницы общего профиля. ASCO предоставила консорциуму статус сообщества практиков.

Токсичности биспецифических препаратов и CAR-T

BiTEs (биспецифические T-клеточные энгейджеры) и CAR-T терапия демонстрируют сходные токсичности: синдром высвобождения цитокинов и ICANS (нейротоксичность). У пациентов, ранее получавших иммунотерапию с последующим применением BiTEs или CAR-T, наблюдаются перекрестные эффекты, включая колиты. Новые CAR-T без контрольных точек вызывают рефрактерные колиты.

Ресурсы для клиницистов

ASCO готовит обновленное руководство по irAE (публикация ожидается в 2025 году). Существуют также руководства SITC и ESMO. Для биспецифических препаратов опубликовано руководство по токсичности в Blood. CAR-T токсичности освещены в рекомендациях ASCO и множественных других публикациях.

📌 Основные выводы для практикующих врачей

1. irAE требуют в 2-3 раза более высоких доз стероидов по сравнению с аутоиммунными заболеваниями (1-2 мг/кг вместо 40-60 мг при колите)

2. Синдром тройного M (миокардит + миозит + миастения) — новая нозология с летальностью 50%, требующая немедленного распознавания

3. Семейный анамнез аутоиммунных заболеваний — наиболее доступный предиктор irAE в клинической практике

4. Серийное мониторирование тропонина может улучшить исходы при кардиотоксичности, но метод спорен

5. Новые биологики (абатацепт, руксолитиниб) потенциально сохраняют противоопухолевый эффект при контроле irAE

6. BiTEs и CAR-T вызывают синдром высвобождения цитокинов и нейротоксичность, возможны перекрестные эффекты с предшествующей иммунотерапией

7. Обновленные рекомендации ASCO по irAE будут опубликованы в 2025 году