Доктор Дэвид Джонс, OBE, MD, PhD — новые возможности персонализированного лечения первичного билиарного холангита: обновили ли вы свой подход?

Первичный билиарный холангит (ПБХ) — хроническое аутоиммунное холестатическое заболевание печени с прогрессирующим разрушением внутрипеченочных желчных протоков. Заболевание преимущественно поражает женщин среднего возраста, хотя в последние годы наблюдается смещение к более молодым пациенткам. Мужчины также могут болеть ПБХ, что следует учитывать при повышении щелочной фосфатазы.

При своевременной терапии первой линии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) многие пациенты сохраняют длительную выживаемость без трансплантации. Однако неадекватные респондеры после 12 месяцев терапии имеют риск прогрессирования в цирроз и печеночную недостаточность.

Патофизиология и принципы лечения

Иммунное повреждение желчных протоков — первичный механизм, но последующая потеря площади поперечного сечения протоков и нарушение тока желчи (холестаз) приводят к продолжающемуся повреждению печени и циклу разрушения. Все методы лечения ПБХ направлены на холестаз — нарушение тока желчи. Без лечения развиваются хроническое повреждение, дуктопения, рубцевание и цирроз.

Основные симптомы: кожный зуд и усталость — наиболее частые проявления, значительно влияющие на качество жизни. Это разные симптомы, требующие независимой коррекции. Другие проявления: когнитивные нарушения, синдром Шёгрена (сухость глаз и рта), ксантомы, депрессия и тревога.

Современная схема лечения

Первая линия: УДХК 13-15 мг/кг/сут у всех пациентов с ПБХ. Оценка биохимического ответа через 12 месяцев. При адекватном ответе — продолжение УДХК пожизненно. При неадекватном ответе — добавление терапии второй линии.

Критерии неответа на УДХК: различные системы оценки основаны на продолжающемся повышении щелочной фосфатазы, АЛТ и билирубина. В практике рекомендуется выбрать одну систему критериев и придерживаться её. Многие специалисты движутся к нормализации щелочной фосфатазы как золотому стандарту.

Новые препараты второй линии — агонисты PPAR

Селадельпар (агонист PPAR-δ)

Исследование RESPONSE: у неответчиков на УДХК первичная конечная точка достигнута у 61% пациентов против 20% в группе плацебо. Нормализация щелочной фосфатазы — у 25% против 0% в группе плацебо.

Влияние на зуд: выраженное улучшение у пациентов с умеренным и тяжелым зудом, снижение уровней зудогенных цитокинов. Побочные эффекты редкие и незначительные.

Долгосрочные данные (исследование ASSURE): быстрое улучшение зуда с сохранением эффекта длительно. Хорошо сочетается со статинами для коррекции дислипидемии.

Элафибранор (агонист PPAR-α/δ)

Исследование ELATIVE: около 50% неответчиков на УДХК ответили на элафибранор против 4% в группе плацебо. Нормализация щелочной фосфатазы — у 15% против 0%. Влияние на зуд менее выражено по сравнению с селадельпаром.

Практические рекомендации по срокам терапии

Раннее выявление неответчиков: недавние исследования показывают возможность оценки ответа на УДХК через 6 месяцев, особенно у пациентов высокого риска. Критерии через 1 месяц: щелочная фосфатаза >2,5 × ВГН, АСТ >5 × ВГН или билирубин выше нормы связаны с повышенной смертностью.

Пороговые значения: щелочная фосфатаза >1,9 × ВГН через 6 месяцев выявляет ~90% пациентов, которые будут неответчиками по критериям Paris II.

Целевые показатели лечения

Данные PBC Global показывают: оптимальный исход связан с билирубином <0,6 мг/дл при нормальной щелочной фосфатазе. У пациентов с фиброзом >10 кПа и возрастом <62 лет достижение этих целей дает абсолютное преимущество в 10-летней выживаемости без осложнений на 52,8 месяца.

Для пациентов высокого риска: цель — полная нормализация щелочной фосфатазы, а не просто снижение до <1,5 × ВГН.

Лечение цирроза

У пациентов с компенсированным циррозом агонисты PPAR остаются эффективными и безопасными. В исследовании RESPONSE у 27 пациентов с циррозом ответ наблюдался в 38,9% случаев против 65% без цирроза, но значительно превышал плацебо. Серьезных побочных эффектов не отмечено.

Смена терапии второй линии

При недостаточном ответе на фибраты или обетихолевую кислоту возможен переход на агонисты PPAR с дополнительной пользой. Переход безопасен и эффективен.

Коррекция дислипидемии

При ПБХ повышается преимущественно липопротеин Х и ЛПВП, поэтому общий холестерин не отражает истинный сердечно-сосудистый риск. Необходима оценка не-ЛПВП фракций и общего кардиоваскулярного профиля.

Селадельпар + статины: безопасная комбинация со значительным снижением холестерина. Элафибранор + статины: польза от элафибранора теряется при сочетании со статинами.

📌 Основные выводы для практикующих врачей

1. ПБХ стал полностью излечимым заболеванием благодаря новым агонистам PPAR — селадельпару и элафибранору.

2. Оценка ответа на УДХК возможна через 6 месяцев у пациентов высокого риска вместо традиционных 12 месяцев.

3. Цель лечения — нормализация щелочной фосфатазы, особенно у молодых пациентов и лиц с продвинутым фиброзом.

4. Селадельпар эффективнее элафибранора для лечения зуда и может сочетаться со статинами.

5. У пациентов с компенсированным циррозом агонисты PPAR безопасны и эффективны.

6. При недостаточном ответе на фибраты показан переход на агонисты PPAR.

7. Транзиентная эластография обязательна — значения >10 кПа указывают на высокий риск прогрессирования.

8. Молодой возраст (<45 лет) и мужской пол — факторы худшего прогноза, требующие агрессивной терапии.